Фосфатидилхолин

В работе рогового слоя кожи, служащего защитой от внешних физических воздействий, фосфолипиды – и фосфатидилхолин в частности – играют не столь важную роль. В липидных бислоях обнаруживаются лишь следы фосфолипидов, в то время как основными компонентами являются свободные жирные кислоты, холестерин, церамиды, триглицериды и углеводороды. Однако в более глубоких слоях эпидермиса фосфатидилхолин является одним из важнейших компонентов всех биологических мембран, в особенности плазматических клеточных мембран. Кроме того, фосфатидилхолин опосредованно участвует в преобразовании церамидов в сфингомиелин. В этом случае фосфатидилхолин, препятствуя увеличению количества церамидов в клетках, продлевает их жизнь в апоптозе (Рис.1).

Рис.1 Медиаторная роль фосфатидилхолина в биосинтезе липидов при   созревании барьера.

Состав фосфатидилхолина человека и фосфатидилхолина растительного происхождения представлен жирными кислотами, среди которых доминируют ненасыщенные жирные кислоты. Наиболее часто используемый в косметических препаратах фосфатидилхолин сои содержит до 70% линолевой кислоты в общей массе жирных кислот. Температура фазового перехода фосфатидилхолина сои в водосодержащих системах ниже 0⁰С. В этом заключается его способность разжижать липидные бислои рогового слоя, которая характеризуется степенью увеличения показателя трансэпидермальной потери воды (TEWL) после кратковременного воздействия. Незначительное увеличение показателя TEWL совпадает с проникновением фосфатидилхолина и сходных с ним по формуле активных агентов. Из-за большого содержания линолевой кислоты и высокой проникающей способности, фосфатидилхолин сои быстро доставляет линолевую кислоту в кожу и может быть использован для успешного лечения акне.

Прочно связываясь с поверхностными белками эпидермиса (например, кератином), фосфатидилхолин оказывает кондиционирующий и смягчающий эффекты, хорошо известные со времен начала разработок продуктов по уходу за кожей. Так, например, шампуни раньше содержали в своем составе яичный желток, который смягчал волосы и предохранял их от статического электричества. Яичный желток богат лецитином, основным компонентом которого является фосфатидилхолин.

В данном случае не имеет значения, в какой форме фосфатидилхолин входит в состав препарата. При приготовлении фосфатидилхолина практически всегда будут образовываться бислой содержащие структуры, такие как липосомы, поскольку это наиболее естественная форма организации данного вещества. Например, фосфатидилхолин при большом количестве воды самопроизвольно трансформируется в липосомы, которые стабилизируются при добавлении невысоких концентраций солей или водорастворимых органических соединений, таких как мочевина. С другой стороны, известно, что неинкапсулированные вещества намного легче проникают через роговой слой, предварительно обработанный фосфатидилхолином. Поэтому липосомы не являются обязательным условием проявления функциональных свойств фосфатидилхолина, но их использование удобно, поскольку работа с чистым фосфатидилхолином требует большого опыта, а иногда еще и терпения.

Поскольку фосфатидилхолин известен способностью увеличивать проницаемость мембран, свойство это обычно ассоциируется с липосомами. Липосомы – это везикулы, которые способствуют облегчению переноса косметических агентов в роговой слой. В этих условиях роговой слой выступает в роли депо для этих агентов. Системные исследования активных препаратов показали, что увеличение впитывающей способности не означает увеличения проницаемости. Часто фосфатидилхолин замедляет проницаемость активных агентов и предотвращает резкое увеличение их концентрации в начале применения. Происходит более продолжительное по времени прохождение веществ из рогового слоя. Это свойство делает фосфатидилхолин и липосомы чрезвычайно привлекательными при применении витаминов, поливитаминов и других веществ, оказывающих воздействие на регенерирующую способность базальных клеток эпидермиса.

С другой стороны, липосомы, состоящие из ненасыщенного фосфатидилхолина, следует использовать с большой осторожностью, поскольку они не улучшают естественную барьерную функцию кожи, за исключением их опосредованного, участия в образовании церамида I. Церамид I содержит линолевую кислоту и является одним из важных активизирующих барьерную функцию веществ. В препаратах, предназначенных для защиты кожи, следует использовать вместо ненасыщенного фосфатидилхолина полностью гидрогенизированный фосфатидилхолин (Рис. 2).

Рис. 2. Гидрогенизированный фосфатидилхолин (n=14, 16)

Аналогично церамидам гидрогенезированный фосфатидилхолин способен стабилизировать нормальный уровень TEWL (трансэпидермальной потери воды) роговой слоя после воздействия на него гидрофильных или липофильных веществ. В таблице 1 представлены основные свойства ненасыщенного и гидрогенизированного фосфатидилхолина. Гидрогенизированный фосфатидилхолин, полученный из сои, содержит в основном пальмитиновую и стеариновую кислоты. Поскольку ненасыщенный и насыщенный фосфатидилхолин обладают специфическими свойствами, имеет смысл совмещение их в одном косметическом или дерматологическом продукте.

Аббревиатуры: TEWL – трансэпидермальная потеря воды (transepidermal water loss), CIR – Cosmetic Ingredient Review (организация по оценке безопасности компонентов применяемых в косметике)

Липосомы

Липосомы представляют собой сферческие везикулы, мембраны которых состоят из одного (однослойные) или более (многослойные) бислоев фосфатидихолина. Иногда, особенно в патентах, говорят не о липосомах, а о «везикулах с внутренней водной фазой». В зависимости от процесса приготовления везикулы могут отличаться как по размеру (диаметр в пределах от 15 до 3500 нм), так и по форме (одиночные и соединенные частицы). Наибольшая стабильность липосом наблюдается в пределах 100 – 300 нм в чистых водных дисперсиях высокообогащенного (80-100%) фосфатидилхолина сои.

Эффективными препаратами являются чистые дисперсии липосом с липофильными добавками на мембранах сфер и/или гидрофильными добавками на внутренней и внешней водяных фазах в пределах диапазона их несущей способности. Проведены исследования с целью повысить способность липосом инкапсулировать липиды, поскольку потребители привыкли пользоваться богатыми липидами кремами. Были предприняты попытки ввести в дисперсии липосом более высокое содержание липидов и для стабилизации добавляли дополнительно эмульгаторы. Сегодня известно, что сочетаемость липосом и эмульгаторов ограничена. Более того, дополнительные эмульгаторы оказывают ослабляющее действие на барьерное сродство фосфатидилхолина. Они вымывают фосфатидилхолин и липиды из кожи во время очищения. Из этого положения есть только один рациональный выход – использовать вместо липосом наночастицы («наноэмульсии», «нанодисперсии»), состоящие из фосфатидилхолина и липидов. Установлено, что в момент, когда исчерпывается способноcть бислоев включать липиды, капельки масла начинают соединяться с липосомами [8]. Дальнейшее увеличение соотношения липиды/фосфатидилхолин и использование гомогенизаторов высокого давления приводит к образованию наночастиц. Наночастицы состоят из капелек масла, окруженных монослоем фосфатидилхолина. Преимущество наночастиц в том, что они позволяют вводить в состав большее количество липидов, оставаясь при этом стабильными, и не требуют введения дополнительных эмульгаторов.

Дисперсии липосом на основе ненасыщенного фосфатидилхолина нестабильны и быстро окисляются. Как и линолевые эфиры и линолевые диглицериды, эти дисперсии должны быть стабилизированы антиоксидантами. С точки зрения натуральности, лучше использовать комплекс витаминов С и Е (соответственно, их производные – ацетаты и пальмитаты). В некоторых случаях фосфатидилхолин и мочевина демонстрируют способность стабилизировать друг друга [9,10].

Ненасыщенный фосфатидилхолин может быть замещен насыщенным, типа гидрогенизированного фосфатидилхолина сои. Так как температура фазового перехода у гидрогенизированного фосфатидилхолина значительно выше, приготовление липосом на их основе технологически более сложный процесс и ограничивает их фармакологическое применение.

Новая разработка в области косметических средств с использованием гидрогенизированного фосфатидилхолина сои – это технология DMS (дерма-мембранная структура – Derma Membrane Structure) [11]. DMS – это обычные кремы, содержащие гидрогенизированный фосфатидилхолин сои, совместимые с кожным салом триглицериды средней цепи (MCT – medium chain triglycerides), масло ши и сквалан. Наряду с дисперсиями липосом и наночастиц, DMS являются еще одним способом сочетания фосфатидилхолина с гидрофильными и липофильными составляющими без использования дополнительных эмульгаторов. DMS устойчивы к воде и поту и, поэтому, подходят для защиты кожи, создания солнцезащитных кремов без добавления силиконов и\или минеральных масел. DMS можно легко трансформирать в другие конечные продукты путем простого перемешивания с жидкими липидами и/или водными фазами при комнатной температуре.            

 Рис. 3. Препараты с фосфатидилхолином без дополнительных эмульгаторов

Как отмечалось ранее, DMS предназначены для защиты кожи, однако добавление наночастиц и/или дисперсий липосом обогащает DMS ненасыщенным фосфатидилхолином, содержащим линолевую кислоту. Получаемый продукт имеет кремовую консистенцию, стабилен и не комедогенен. Эффект кремов с DMS на увлажнение, смягчение и тонизацию кожи сохраняется в течение нескольких дней после применения.

Липосомы, наночастицы и DMS требуют использования консервантов. Здесь могут возникнуть сложности, поскольку фосфатидилхолин (лецитин) дезактивирует большинство традиционных консервантов [12]. С другой стороны, следует избегать проникновения консервантов в кожу, так как они могут вызвать раздражение и сенсибилизацию кожи. В данной ситуации предпочтительными являются гликоли, такие как, пропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, сорбитол и их сочетания. В отличие от этанола, применение которого ограничено концентрацией, данные полиолы одновременно обладают и увлажняющим эффектом.

В начале проведения разработок в области липосом фосфатидилхолин из-за его гидролитической нестабильности в водных системах в течение длительного времени и высоких температур заменяли на полиглицерины и другие синтетические производные. Фосфатидилхолин распадается на лизофосфатидилхолин и свободные жирные кислоты. Разрыв глицеридной связи, происходит в основном при рН выше 7, поэтому препараты с показателем рН в пределах от 5,5 до 7 являются для большинства случаев использования достаточно стабильными. На гидролиз фосфатидилхолина также влияет количество дополнительных поверхностно-активных составляющих. Это еще одна причина использования дисперсий липосом без дополнительных эмульгаторов.

Доступность

Как уже отмечалось выше, дисперсии липосом являются очень удобным способом включения фосфатидилхолина в косметические препараты для получения наиболее полного спектра функциональности. В продаже имеются предлипосомные жидкие фазы с содержанием фосфатидилхолина до 20% и более [13]. Существуют также работы по использованию быстрорастворимых липосом в сочетании с углеводами в форме порошков [1]. Интерес представляют также масла, образующие дисперсии липосом без дополнительных эмульгаторов [14]. Эти препараты имеют в своей основе смесь фосфатидилхолина, триглицеридов и спирта. Липосомы образуются самопроизвольно при вливании смесей в воду. Такие липосомы имеют высокое сродство к поверхностным липидам кожи, и могут быть использованы при уходе за обезвоженной и чувствительной кожей. Описаны многочисленные способы приготовления липосом [1].

Применение

Большинство специалистов, работающих в области дисперсий липосом, сегодня сходятся во мнении, что липосомы не проникают в кожу нетронутыми везикулами, и не впитываются в кожу. По современным представлениям, липосомы, как правило, деформируются и фрагментируются. Поэтому их размер, форма и многослойная структура не имеют значения при применении. Имеет значение – химическая композиция всего препарата.

Области применения фосфатидилхолина вытекают из его многофункциональных свойств. Препараты с ненасыщенным фосфатидилхолином используются для поддержания процессов регенерации кожи, борьбы со старением, предотвращения угревой сыпи и доставки в кожу других активных агентов, таких как витамины и их производные. Препараты с гидрогенизированным фосфатидилхолином используются для защиты кожи, в том числе и от солнца [15]. На рисунке 4 показан выбор основных компонентов для подготовки «натуральных» составов, которые будут совместимы с роговым слоем, компонентами кожного сала и их функциями.

Рис. 4. Основные компоненты «натуральных» препаратов

Подписи к рисунку: horny layer - роговой слой, deeper skin layers - глубокие слои кожи, PC - фосфатидилхолин, РС-Н - гидрогенизированный фосфатидилхолин, МСТ-триглицериды средней цепи, SPF - солнцезащитный фактор, NMF - натуральный увлажняющий фактор, MeX- минеральные соли, AA- активные агенты, barrier - барьер, sebum – кожное сало, sun protection – защита от солнца, skin moisturizing - увлажнение кожи, gradient of mineral salts - градиент минеральных солей, linoleic acid ceramides - церамиды линолевой кислоты, vitamins - витамины.

Будущее препаратов на основе липосом

Дисперсии липосом являются не только инновационным и эффективным косметическим продуктом, но и удобной формой для работы с фосфатидилхолином. Они с успехом используются в дерматологии для профилактики и лечения различных кожных заболеваний. В таблице 2 приведена сравнительная характеристика липосом с препаратами на основе фосфатидилхолина.

Липосомы, наночастицы и DMS структуры более совместимы со структурой кожи в отличии от обычно применяемых традиционны эмульсии. «Совместимость» означает, что препараты не нарушают целостность липидных бислоев кожи и не вымываются во время очищения кожи. С точки зрения современных стратегий косметики, эти препараты содержат минимальное количество вспомогательных компонентов, которые являются лишь дополнительной нагрузкой для кожи. «Совместимость» означает также, что липиды и гидрофильные агенты вводятся в роговой слой, а естественные условия остаются ненарушенными.

Следует отметить тот факт, что фосфатидилхолин не требует применения в больших концентрациях, так как опыт показывает, что препараты остаются стабильными и при малых количествах. При повторном применении препаратов на основе фосфатидилхолина в роговом слое наблюдается кумулятивный эффект. Липосомы, наночастицы и DMS совместимы друг с другом и в этом смысле могут быть использованы как модульная система. Составление рецептур на их основе открывает неограниченные возможности и большое будущее этих препаратов.

Литература.

1.    Lasic DD. Liposomes and niosomes. In: Rieger MM, Rh ein LD, eds. Surfactants in Cosmetics. 2d ed. New York: Marcel Dekker, 1997:263-283.

2.    Wendel A. Lecithins, phospholipids, liposomes in co smetics, dermatology and in washing and cleansing preparations. Augsburg: Verlag fuer chemische Industrie, 1994.

3.    Wendel A. Lecithins, phospholipids, liposomes in cosmetics, dermatology and in washing and cleansing preparations Part II. Augsburg: Verlag fuer chemische Industrie, 1997.

4.    Braun-Falco O, Korting HC, Maibach HI, eds. Liposom e Dermatics. Berlin: Springer-Verlag, 1992.

5.    Ghyczy M, Nissen H-P, Biltz H. The treatment of acne vulgaris by phosphatidylcholine from soybeans, with a high content of linoleic acid. J Appl Cosmetol 1996; 14:137-145.

6.    Lautenschlaeger H. Kuehlschmierstoffe und Hautschutz – neue Perspektiven. Mineraloeltechnik 1998 (5):1-16.

7.    Cosmetic Ingredient Review. Lecithin and Hydrogenated Lecithin. Washington: The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, 1996.

8.    Lautenschlaeger H. Liposomes in dermatological preparations Part II. Cosmet Toilet 1990; 105 (7):63-72.

9.    Nippon Surfactant Kogyo KK, Japanese Patent 199104364104 (1992).

10. Lautenschlaeger, German Patent 4021082 (1990).

11. Kutz G. Galenische Charakterisierung ausgewaehlter Hautpflegeprodukte. Pharmazeutische Zeitung 1997; 142 (45):4015-4019.

12. Wallhaeusser KH. Praxis der Sterilisation, Desinfektion – Konservierung. 5th ed. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1995:43, 394.

13. Roeding J. Properties and characterisation of pre-liposome systems. In Braun-Falco O, Korting HC, Maibach HI, eds. Liposome Dermatics. Berlin: Springer-Verlag, 1992:110-117.

14. Lautenschlaeger, German Patent 4021083 (1990).

15. Feingold KR. Permeability barrier homoeostasis: Itsbiochemical basis and regulation. Cosmet Toilet 1997; 112 (7):49-59. 16.

Dr. Hans Lautenschläger

Опубликовано в Handbook of Cosmetic Science and Technology, p. 155-163

edited by A. O. Barel, M. Paye and H. I. Maibach CRC Press Taylor & Francis Group, Boca Raton 2006